周炜洵，徐徕，陆君阳，等．以排便习惯改变为首发临床表现的子宫内膜异位至直肠并恶变一例[J]．中华外科杂志，，54（12）：-．
以排便习惯改变为首发临床表现的子宫内膜异位至直肠并恶变一例周炜洵｛中国医学科学院 北京协和医学院 医院病理科｝徐徕 陆君阳 肖毅 邱辉忠｛中国医学科学院 北京协和医学院 医院基本外科｝患者
女性，55岁。因"排便习惯改变2年，便血5个月"于年10月6日入院。患者2年前无明显诱因出现左下腹阵发性刺痛，伴腹泻、便秘交替，腹泻2～3次/d，感大便控制较差，伴大便不尽感，未予重视。5个月前出现便血，为新鲜血块。医院就诊，怀疑直肠肿物。遂就诊于我院。体检未及明显异常，肿瘤标志物检查血CA略升高（13.7U/ml），癌胚抗原正常。盆腔超声显示子宫肌层数个低回声，考虑子宫多发肌瘤。胸腹盆CT增强扫描显示直肠乙状结肠交界区局部肠壁偏心性增厚。全程结肠镜检查显示距肛门15cm乙状结肠与直肠交界处凹陷性病灶，病变大小2cm×3cm，表面呈鱼肉样，伴渗血，边缘不规则，边界不清，病变累及管腔周长1/2，内镜尚能通过，组织脆、弹性差；活检病理学结果示纤维组织内异型的腺管样结构浸润性生长，免疫组化示细胞角蛋白（cytokeratin，CK）7（＋）、CK20（－）、配对盒基因8（pairedbox8，PAX-8）（＋）、尾型同源盒转录因子2（caudalrelatedhomeodomaintranscription2，CDX-2）（－），提示转移性腺癌，源于女性生殖系统。PET－CT显示直肠乙状结肠交界处肠壁增厚、代谢增高，符合恶性病变表现，伴盆腔内淋巴结转移。初步诊断：直肠占位，考虑为转移癌，原发灶待查。患者于年10月20日在全身麻醉下行腹腔镜辅助直肠癌前切除术＋子宫双附件切除术，术中探查肝、小肠未见异常，肿瘤位于腹膜反折上方，浸透浆膜，与子宫体右下部浸润、粘连；切除病变肠管及子宫双附件，清扫肠系膜下血管根部及直肠上动脉根部淋巴结。术后组织病理学检查显示，切除直肠长8cm，直肠上段肠壁全层有腺管状腺癌浸润，黏膜破坏、溃疡形成，腺癌与周围正常黏膜未见移行（图1），并有浆膜受侵；肿瘤细胞形成不规则腺管状结构，细胞核圆或椭圆形，核膜厚，核仁清楚（图2）；淋巴结转移癌（肠周淋巴结8/25，肠系膜下血管根部及直肠上动脉根部淋巴结0/5）；子宫、双侧输卵管及卵巢未见肿瘤。免疫组化结果显示：CK7（＋）、CA-（＋）、P16（＋）、PAX-8（＋）、CDX-2（－）、CK20（－）、雌激素受体（＋）、孕激素受体（－）、WT-1（－），提示肿瘤源于女性生殖系统。患者存在区域淋巴结转移，但首次病理学检查结果未能明确原发肿瘤部位，无法制定后续辅助治疗方案，多学科综合治疗团队讨论后建议病理科对肠管标本进行再次切片。第2次病理学检查结果显示：肿瘤远端4mm处直肠壁浆膜侧肌层内可见小灶子宫内膜异位（图3）。因此，考虑患者直肠腺癌源于异位子宫内膜，形态符合子宫内膜样癌。图1～3 直肠转移癌患者术后病理学检查图像（HE染色）：肿瘤组织破坏黏膜，与周围正常黏膜未见移行（图1，×40）；肿瘤组织呈不规则腺管状结构，细胞核卵圆形，核仁清楚（图2，×）；肿瘤远端4mm处直肠壁浆膜侧肌层内可见异位子宫内膜，其内可见子宫内膜腺体及间质（图3，×）讨论
本例患者以下消化道症状首发，术前发现直肠肿物，活检病理学结果证实为腺癌，免疫组化提示肿瘤来源于女性生殖系统。由于直肠癌与女性生殖系统肿瘤在生物学行为、化疗方案选择及预后方面存在较大差异，因此，明确肿瘤原发灶，对于制定后续治疗策略有重要意义。女性盆腔器官中，除直肠可发生腺癌外，卵巢、子宫内膜及宫颈都可以发生腺癌，根据其形态学特点可分为浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆黏液性癌等，是女性盆腔肿瘤的常见来源。因部位相邻，常常需要与结直肠癌进行鉴别。如果存在邻近器官转移，肿瘤通常较大，仅根据临床检查、影像学资料已难以鉴别，病理学诊断非常重要。就本例患者而言，首诊表现为直肠肿物，要判断肿物是原发癌还是转移癌，可以从以下3个方面入手。1．肿瘤部位：通常来说，当肿瘤发生转移时，原发肿瘤体积最大；但临床实践中，一方面转移癌比原发癌更大的情况时有发生，另一方面当肿瘤很大，累及多个器官，往往难以辨别原发灶。其次，从肿瘤生长和浸润方向分析，直肠肿瘤源于黏膜上皮，随着肿瘤的生长逐渐向浆膜侧浸润；而转移癌多来源于邻近肿瘤浸润或腹腔种植，肿瘤首先侵犯浆膜侧，逐渐向黏膜侧发展；但是，当肿瘤已侵犯肠壁全层，则无法明确判断。第三，直肠肿瘤来源于黏膜上皮异型增生，肿瘤组织与正常上皮之间可能有移行；但当肿瘤生长迅速时，移行组织也可能不明显。本例患者送检的盆腔器官标本中，仅在直肠发现孤立病灶，肿瘤侵犯肠壁全层，肿瘤组织与正常黏膜上皮间无移行，就原发癌与转移癌的鉴别而言，以上信息的指向性并不十分明显。因此，肿瘤部位信息可以为我们提供一些判断原发肿瘤的线索，但并不能提供决定性的证据。2．肿瘤形态学：不同来源的腺癌，形态学上可能有特征性表现，有助于进行鉴别诊断。如卵巢浆液性癌常见微小乳头状结构，细胞核异型性大，容易有砂粒体样钙化。分化好的结直肠癌细胞呈高柱状，细胞核瘦长深染，肿瘤性腺腔内常见凋亡及坏死。但是，肿瘤分化不是特别好时，许多形态学特点不鲜明，则难以鉴别。本例患者为腺管状结构的腺癌，肿瘤细胞圆或椭圆形，没有特别突出的形态学特点。3．免疫组化：免疫组化可以获得肿瘤的分子信息，在判断肿瘤来源方面是最常用，也是最有效、最客观的病理学检查手段。虽然形态学类似，不同来源的腺癌仍保留了原发部位上皮的分化特点，因此，可以利用免疫组化从分子层面上予以鉴别。常用的支持结直肠癌分化的分子表达有CDX-2、人黏蛋白5AC等，支持女性生殖系统分化的分子表达有雌激素受体、孕激素受体、PAX-8等。此外，不同的CK组合也提示不同来源，其中CK7（＋）-CK20（－）支持肺、乳腺、女性生殖系统等来源，而CK7（－）-CK20（＋）支持结直肠来源。本例患者之所以在直肠外找不到肿瘤时，病理科仍坚持肿瘤来源于女性生殖系统，原因就是免疫组化表型明确指向女性生殖系统。但需要注意的是，黏液腺癌在女性生殖系统和消化系统的表达类似，还有一些肿瘤分化混乱，免疫表型不一甚至互相冲突，这些情况下无法依据免疫组化得出明确的判断。在免疫组化确定肿瘤为来源于女性生殖系统的转移癌后，病理科对手术标本进行了再次筛检，最终在肿瘤旁直肠浆膜侧检出小灶子宫内膜异位，考虑肿瘤发源于异位的子宫内膜。子宫内膜异位是常见的女性生殖系统异常，约80%发生于卵巢，21%～24%发生于女性生殖系统外，最常见于直肠、乙状结肠、直肠阴道隔、盆腹膜，也可见于腹壁、脐、胸膜等部位[1]。卵巢异位子宫内膜恶性转化为卵巢癌的学说首先于年由Sampson[2]提出，此后的研究结果证实卵巢外的异位子宫内膜同样可以发生恶性转化[3]，经过不典型子宫内膜异位，通常转化为子宫内膜样癌或透明细胞癌。不典型子宫内膜异位和子宫内膜样癌可以共同出现9p、11q和22q的杂合性缺失[4]。多种遗传学改变可能与这一转化途径相关，基因包括8-鸟嘌呤脱氧核苷、PTEN、p53、ARID1A、MLH1、bcl-2、KRAS等；子宫内膜异位灶较大、高雌激素、肥胖等是发生子宫内膜异位相关癌的危险因素[5]。本例患者的诊治经过提示我们，虽然子宫内膜异位被认为是良性疾病，但有少数病例会发生恶性转化，尤其当异位发生于卵巢外、子宫内膜异位的周期性症状不明显时容易被忽略，甚至被视为异位器官的原发癌，从而无法获得恰当的治疗。在临床实践中，应重视病理学检查的全面性和科学性，有理有据地开展诊疗工作。专家点评
李萌 郭红燕｛医院妇科｝本例患者的临床表现为排便习惯改变、便血，血清CA轻度升高，盆腔CT提示直肠乙状结肠交界区肠壁偏心性增厚，经活检病理学证实为腺癌，免疫组化提示肿瘤来源于女性生殖系统，发源于异位的子宫内膜，即子宫内膜异位症。异位的内膜可侵犯全身任何部位，但绝大多数位于盆腔器官和壁腹膜[5]。当腹膜下出现子宫内膜种植、纤维化形成和肌组织增生，病灶浸润深度≥5mm[6,7]时，称为深部浸润型子宫内膜异位症（deepinfiltratingendometriosis，DIE）。DIE占子宫内膜异位症的20%～35%[5,8]，最常累及子宫骶韧带，其次为直肠阴道隔、直肠子宫陷窝、输尿管、直肠与乙状结肠交界处及膀胱等[6]。本患者因以消化道症状首发，无痛经及盆腔痛病史，故首先考虑为肠道疾病而收入外科。实际上，此病例并非肠道原发疾病，而是DIE的一种类型——当子宫内膜样的腺体及间质侵犯肠管，其浸润深度达肠壁固有肌层时，称为肠道子宫内膜异位症（bowelendometriosis，BE）[9]；最常见于直肠、乙状结肠，其次为阑尾、末段回肠，其他肠管少见[10]。BE的临床表现多不典型，大多数患者可无症状，或有轻微的消化系统症状如消化不良、恶心等，非常容易被误诊为消化系统疾病，如结肠憩室、结直肠癌、炎症性肠病、肠道结核、肠易激综合征等。但当病变累及直肠时，可出现周期性的便血、便频、里急后重、肛门坠胀感及排便痛等不适。道格拉斯窝封闭患者发生排便痛的概率大大增高，同时易伴有性交痛[10]。异位子宫内膜也可发生恶变，其恶变的病理类型主要为子宫内膜样癌和透明细胞癌[11]。由于卵巢外子宫内膜异位症恶性转化非常少见，难以对其建立标准的治疗方案。目前认为当子宫内膜异位症发生恶性转化时，初次手术应彻底切除所有病灶，即使肉眼所见病灶局限于盆腔，也可适当地对上腹部淋巴结及组织进行活检分期，术后可以配合适当的化疗或放疗。对于本例患者，根治术中见肿瘤与子宫关系密切，已完整切除了子宫、双附件及肿瘤病灶，并进行了区域淋巴结清扫。术后病理学检查结果符合BE恶变，病理类型为子宫内膜样癌，并伴有区域淋巴结转移。考虑肿瘤期别较晚，术后可行辅助化疗（紫杉醇＋卡铂），并严密随访。本例患者的诊治经过提示我们，子宫内膜异位症的临床表现是多种多样的，主要取决于异位内膜的位置，临床中需要提高对子宫内膜异位症的警惕性，尤其对于有痛经、慢性盆腔痛的女性患者，应详细询问相关的病史，并进行仔细的妇科检查及相关的影像学检查。异位的子宫内膜同样会发生恶变，有子宫内膜异位症病史的患者，一旦发现其他部位的肿瘤，应想到有异位症恶变的可能，从而有针对性地进行术前准备并采取适当的术中处理措施。参考文献
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题图viaLenaRivo
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