北京哪个医院白癜风专科比较靠谱 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4786958.html“卓越战疫，利拓新境”第三届PARPi高峰论坛带来丰富的诊疗知识。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）参与DNA损伤修复，近年来成为肿瘤治疗领域研究的热门靶点，目前PARP抑制剂（PARPi）已在卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌等肿瘤中显示出突破性疗效。年8月，首个PARPi奥拉帕利在国内上市，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，带领我国卵巢癌进入精准治疗时代。年11月，奥拉帕利在国内获批用于乳腺癌易感基因（BRCA）突变晚期卵巢癌的一线维持治疗，意味着更多的卵巢癌患者将从精准治疗中获益。年4月6～10日，在新冠病*肺炎疫情特殊时期，“卓越战疫，利拓新境”第三届PARPi高峰论坛在线举行。论坛云集多个领域知名专家，联手为参会者带来一场关于PARPi在肿瘤治疗中综合应用的在线峰会。4月10日下午，在精准诊疗专场，来自北京、上海和重庆三地的妇产科和病理科专家围绕卵巢癌的精准诊疗展开了深入探讨。会议由医院周琦教授、医院张波教授共同主持，中国医医院吴鸣教授和医院周晓燕教授就卵巢癌的基因检测和精准治疗做精彩报告。医院杨雯教授和医院叶双博士分享了BRCA基因突变卵巢癌的治疗病例，并邀请中国医医院吴鸣教授、医院杨慧娟教授和周晓燕教授进行了深度点评。吴鸣教授：BRCA突变和HRD阳性卵巢癌患者都能从PARPi治疗中获益吴鸣教授以“从BRCA到HRD，卵巢癌精准治疗探索”为题做报告。吴教授介绍，BRCA基因是一种抑癌基因，其编码的蛋白通过同源重组通路参与DNA双链损伤的修复。BRCA基因突变与多种肿瘤发生密切相关，研究表明BRCA1/2基因突变使女性卵巢癌风险提高10～30倍。BRCA突变可分为胚系突变与体细胞突变，中国卵巢癌患者BRCA胚系突变（gBRCA）变异频率达到20%左右。BRCA突变的癌细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。研究显示，携带BRCA基因突变的卵巢癌患者在接受铂类药物为基础的化疗的反应率明显增高，具有更好的总生存率和无进展生存率。PARPi通过阻断相关DNA损伤修复途径，与同源重组缺陷形成“协同致死”作用来治疗肿瘤，因此BRCA基因突变的肿瘤患者对PARPi敏感。SOLO系列研究证实了PARPi对BRCA基因突变卵巢癌患者的疗效。SOLO-1研究显示，对于新诊断的携带BRCA突变晚期卵巢癌患者，奥拉帕利一线维持治疗史无前例地提高无进展生存期（PFS）达将近3年。图1SOLO-1研究数据SOLO-2研究表明，奥拉帕利维持治疗可以显著改善既往接受二线及以上化疗的携带BRCA突变的铂敏感复发卵巢癌患者的PFS。
图2SOLO-2研究数据
SOLO-3研究验证了在既往接受二线及以上化疗的胚系突变铂敏感复发卵巢癌患者中，奥拉帕利单药疗效显著优于单药化疗。
图3SOLO-3研究数据
明确卵巢癌BRCA突变状态对临床实践有重要的指导意义。在普通人群中，BRCA检测有助于鉴别罹患卵巢癌风险高的患者，并且能够帮助这些人群和其家属提前制定预防策略；在卵巢癌患者中，BRCA检测有助于鉴别出对于铂类化疗和PARPi靶向治疗敏感的患者；除了诊断分期、组织学检查及手术切除范围之外，BRCA突变情况还是一个重要的预后因子，研究发现BRCA1/2突变患者5年生存率优于野生型患者，其中BRCA2突变患者比BRCA1突变预后更好。图4BRCA基因突变情况与卵巢癌患者预后关系在检测样本选择上，基于肿瘤组织样本DNA的BRCA检测可检出胚系突变和体细胞突变，但是由于体细胞突变仅发生于肿瘤细胞，基于血液样本（白细胞）DNA的BRCA检测只能检出胚系突变。如果仅检测胚系突变（血液白细胞或唾液样本），那么可能遗漏约7%的BRCA突变的卵巢癌患者，而携带BRCA体细胞突变的患者从奥拉帕利中的获益同胚系突变患者相似。因此，在实际应用中，为了获得明确阳性结果，先检测肿瘤标本更具成本效益。吴教授指出，BRCA基因突变状态是PARPi疗效的重要预测因子，但不是唯一的预测因子，部分BRCA野生型的患者也可以从PARPi治疗中获益。同源重组（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程，HRD与多种机制相关，除BRCA突变之外，还有其他因素导致HRD。在卵巢癌中，同源重组修复（HRR）突变率在30%左右。图5HRD与多种机制相关随着基因检测技术的迅速发展，二代测序（NGS）技术使HRR基因panel检测成为可能，为探索PARPi在HRR突变卵巢癌患者中的疗效奠定了基础。Study19研究发现存在HRR突变的卵巢癌患者对奥拉帕利的敏感性显著优于未发生HRR突变的患者，PAOLA-1研究显示奥拉帕利可以给HRD阳性的卵巢癌患者带来显著获益。
图6PAOLA-1研究数据
在讲课的最后，吴教授总结，BRCA检测在卵巢癌疗效预测、预后判断和风险评估方面具有重要意义，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐对新确诊的卵巢癌（包括输卵管癌、原发腹膜癌）患者进行BRCA1/2检测（包括胚系和/或体系）。除了BRCA基因突变患者，HRD阳性的新诊断卵巢患者也可以从奥拉帕利维持治疗中显著获益，而HRD基因组疤痕可作为PARPi疗效提示的有效生物学标志物。
周晓燕教授：严格控制BRCA检测质量，科学解读基因检测结果周晓燕教授作为分子病理的专家，详细介绍了BRCA的检测与报告解读。周教授开篇总结到目前临床BRCA检测主要用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的风险评估、疗效预测和预后判定。具体的检测环节上，BRCA检测需要经过方法和流程建立、方法性能验证、质量控制和结果解读等程序。周教授强调道，BRCA突变的来源有两种。BRCA胚系突变来自于生殖细胞（卵子/精子），在受精过程中被遗传给后代，胚系突变被复制到身体的每一个细胞中。而BRCA体细胞突变发生在除生殖细胞之外的机体细胞中，体细胞突变不会遗传给后代。对于BRCA检测样本，周教授在吴教授报告基础上进行了重要补充。周教授强调，在BRCA检测的每一个环节都需要进行严格的质量控制，从样本的制备和保存，到DNA的提取、文库构建、NGS检测和生物信息分析，都需要保证质量。以石蜡样本为例，其制备过程包括固定、脱水、透明浸蜡、包埋和切片，其中最重要的是及时固定，应在组织离体半小时内固定。图7BRCA检测样本比较在BRCA检测完成后，对检测结果的解读非常重要。BRCA基因变异按照风险程度可分为5类，其中1类为良性，2类为可能良性，3类为意义未明的突变（VUS），4类为可能致病性，5类为致病性。需要注意的是，随着证据的增多，VUS可能会升级或降级。美国一项纳入了万例遗传性肿瘤基因检测样本的回顾性分析显示，1、2类和4、5类突变很少发生变化，但是接近25%的VUS被“再分类”，其中91.2%的变异被降级为良性或可能良性，8.7%的变异被升级为致病性或可能致病性。
图8BRCA基因突变的分级
最后周教授还结合我国《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（版）》建议，总结了目前卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者需要进行BRCA1/2检测的类型。另外还结合最新的研究进展，周教授提出未来这些癌种需要
