为推进我国宫颈肿瘤领域临床诊疗交流与进步，康方生物携手CCMTV肿瘤频道进行优秀宫颈癌病例展示。通过真实的临床病例回顾和探索宫颈肿瘤的诊治经验，为宫颈肿瘤患者带来希望，延续生命的感动。
病例分享专家：李云医院
病例点评专家一：医院
病例点评专家二：医院
李云霞教授
医院肿瘤内一科主任医师教授
宁夏抗癌协会妇瘤专委会第一届副主任委员
宁夏抗癌协会化疗专委会第一届委员
宁夏抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会副主任委员
宁夏医院妇科肿瘤MDT团队主要成员
宁夏医学会妇科学分会妇科肿瘤学组成员
中国抗癌协会临床肿瘤专业协作组成员
在各种实体肿瘤的化学治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物免疫治疗及晚期癌症癌痛治疗以及姑息治疗方面积累了丰富经验。尤其是在妇科恶性肿瘤的诊断、药物治疗方面有较高造诣，参与多项临床研究。
病例分享
基础情况
一般资料：女，33岁
主诉：体检TCT提示ASCUS
现病史：体检TCT提示ASCUS，宫颈活检提示宫颈中低分化鳞癌，于年11月入院
既往病史、个人史、家族史：无特殊
专科查体：ECOG评分1分，妇检：宫颈表面可见明显的突起物，宫颈质硬，穹窿正常，三合诊：骶主韧带无增粗。
影像检查：
妇科B超提示：宫颈糜烂。
盆腔MRI检查提示：宫颈后唇直径1.5cm大小占位。
初步诊断：宫颈鳞癌IB1期
治疗经过
1.初始治疗情况
?年12月20日“腹腔镜下广泛性子宫全切+双侧输卵管切除术+盆腔淋巴结清扫术”
?术后病理：宫颈后唇1.5*1.0cm大小病灶，宫颈中分化浸润性鳞癌，浸润深度约0.7cm。阴道断端，左、右宫旁软组织及子宫下段均未见癌；送检15枚淋巴结均显示反应性增生。
?年2月--3月：盆腔外照射放疗一程。
?疗效评价：临床CR
复发治疗情况
1、第一次复发(病例内容需要确认)
年5月因“间断阴道流液4月”就诊复查妇科彩超：阴道上方可见3.0*3.5cm实性占位，盆腔少量积液。6月底于他院就诊行盆腔CT提示：阴道上方可见3.0*3.5cm实性占位，累及膀胱后壁并见窦道，考虑复发转移；右侧输尿管及肾盂扩张积液（外院影像学资料，无存档，患者已丢失）
宫颈活检提示：(阴道断端）低分化鳞状细胞癌。HPV阳性，拟参加抗血管药物联合化疗临床试验，因尿蛋白阳性，未能入组临床试验，故返乡。
年7月22日妇科检查：阴道残端偏右侧可触及直径3.5cm大小的占位，妇科彩超：阴道上方可见3.0*3.5cm实性占位，累及膀胱后壁并见窦道，考虑复发转移；右侧输尿管及肾盂扩张积液；盆腔少量积液。
第一次复发治疗
7月22日开始内科治疗（第一次化疗）：重组人血管内皮抑制素+紫杉醇+卡铂6周期
年12月疗效评价：临床CR
右肾积水改善、残端病灶消失，漏尿改善；妇科查体：残端光滑，无结节
2.第二次复发
?化疗后15个月再次出现残端复发、拒绝廓清术
第二次复发治疗
内科治疗（第二次化疗）：多西紫杉醇+奈达铂6周期
年10月疗效评价：临床PR
3.第三次复发
?年4月30日常规复查妇科检查提示阴道残端肿瘤约1.5*2cm大小
?宫颈磁共振提示阴道残端偏右侧2cm大小病灶
?年7月妇检及盆腔磁共振提示病灶增大至4cm大小
第三次复发治疗
内科治疗（免疫治疗）
AK（凯得宁单抗6mg/kg）4周期（用药8周）后：阴道肿瘤由治疗前的39mm缩小至16.4mm；
疗效评估
肿瘤评估
安全性
未出现恶心呕吐、甲状腺功能异常、骨髓抑制、心肌炎以及肺炎等免疫反应
治疗小结及体会
1、晚期复发转移宫颈癌的化疗疗效有限；
2、免疫联合治疗是今后宫颈癌的研究方向；
3、对于临床研究，研究者一定要严格按照实验方案进行治疗；
4、有规律的对临床实验患者进行安全性随访，可以早期发现药物不良反应及时处理
5、患者依从性良好，个人用药不良反应的管理，避免三级、四级不良反应的发生
病例点评一
吴强教授
医学博士二级主任医师教授研究员临床重点专科学科带头人
医院妇瘤科原科主任(-)
江苏省抗癌协会妇科肿瘤专委会主委
江苏省医学会第八届妇产科学分会主委
江苏省医师协会第二届妇产科学分会主委
江苏省医师协会第四届妇产科学分会副会长
江苏省中西医结合学会妇产科学分会副主委
江苏省医学会第一二届妇科肿瘤学组组长
江苏省医学会第一届宫颈疾病防治学组组长
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常委
CSCO妇科肿瘤专家委员会常委
中国医促会妇产科学分会常委
中国妇幼保健协会妇幼微创专委会常委
吴阶平医学基金会肿瘤医学部执行常委
中国医师协会妇产科学分会委员
病例点评
本例患者系33岁年轻患者，初诊为ⅠB1期宫颈鳞癌，行“腹腔镜下广泛性子宫全切+双侧输卵管切除术+盆腔淋巴结清扫术”后接受盆腔外照射放疗一程，达到CR。第一次复发后给予铂基化疗+抗血管生成靶向治疗达到CR；第二次残端复发后患者拒绝廓清术，遂给予联合化疗方案，达到PR；第三次阴道残端复发后，加入临床试验接受PD-1/CTLA-4双特异性抗体——凯得宁单抗治疗4周期后，阴道肿瘤由39mm缩小至16.4mm，后于年11月13日经影像学评估达到CR。
目前，盆腔器官廓清术对于有手术指征的复发宫颈癌患者，往往是唯一的挽救措施。但该术式损伤较大，且患者后期生活质量难以保证，部分年轻患者难以接受。复发性宫颈癌内科治疗困难，患者容易对化疗特别是二线及二线后化疗产生耐药，临床亟需更有效的治疗手段。因此将本例患者纳入PD-1/CTLA-4双特异性抗体——凯得宁单抗的临床研究，以期将患者获益最大化。
凯得宁单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，可同时结合PD-1和CTLA-4，对肿瘤浸润淋巴细胞的选择性比外周淋巴细胞更强，从而使效应T细胞在TME中富集，实现高效低*的临床效果。凯得宁单抗二/三线治疗复发、难治性宫颈癌的的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR达到47.6%，DCR达到66.7%，数值远高于既往免疫单药方案和双免疫方案。基于此，凯得宁单抗在年8月-年2月，先后获得美国FDA快速审批通道资格（FTD），中国NMPA突破性疗法资格（BTD），美国FDA孤儿药资格（ODD），有望成为全球首个获批的免疫检查点双抗，也是首个中国自主研发的双抗。
本例患者于第三次复发时接受凯得宁单抗治疗4个周期后，获得CR且安全性佳，仅出现轻微腹泻、乏力和蛋白尿。患者目前持续随访中，未出现复发迹象。期待凯得宁单抗能够早日获批，帮助复发性宫颈癌患者实现临床治愈，让廓清术不再是唯一的挽救措施，让患者生存期与生活质量兼得。
病例点评二
孙阳教授
医院副院长
医学博士主任医师博士生导师
福建省医学会妇科肿瘤学分会副主任委员
福建省抗癌协会妇科肿瘤委员会副主任委员
福建省肿瘤防治联盟妇科肿瘤委员会副主任委员
福建省医学会妇产科分会常务委员兼腔镜学组副组长
医院分会妇科肿瘤学组副组长
中国人体健康科技促进会生育力保护专业委员会常务委员
中国医师协会肛肠医师分会盆底外科委员会委员
中国医师协会妇产科分会智能医学委员会委员
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤委员会委员
中国老年医学学会妇科分会委员
AAGL、ESGO等多个国际学会会员
病例点评
复发性宫颈癌的内科治疗是目前临床实践中的重点与难点，系统性化疗联合靶向治疗用于一线治疗的总体有效率只有30%~40%，而且一旦再次复发，后续治疗的有效率非常低。本例患者经一线化疗+靶向治疗，二线联合化疗之后，在三线治疗后还能达到CR实属不易。
近年来，免疫治疗已经改变众多实体瘤治疗的临床实践，但在宫颈癌领域进展较为缓慢。对于复发/晚期宫颈癌，无论二线还是三线治疗，免疫检查点抑制剂的总体有效率并不理想。免疫检查点抑制剂在宫颈癌治疗领域的探索始于年，其中关键研究KEYNOTE-的数据显示，帕博利珠单抗治疗经治晚期宫颈癌ORR为12.2%。基于该项研究结果，年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗化疗后进展PD-L1CPS≥1的晚期宫颈癌治疗，开启宫颈癌免疫治疗时代。此后开展的PD-1单药治疗复发/晚期宫颈癌的临床研究ORR均在14%左右。为进一步提高治疗响应率，纳武单抗+伊匹单抗等PD-1+CTLA-4单抗联合方案进行了探索，ORR上升至21.6-36.4%，但不良反应率较高，患者耐受性较差。此外，上述方案均未在中国获批，因此研究者将本病例纳入PD-1/CTLA-4双特异性抗体——凯得宁单抗的临床研究以帮助患者争取更佳获益。
年，凯得宁单抗用于复发/难治性宫颈癌二/三线治疗的临床研究取得突破性进展。研究数据显示，凯得宁单抗二/三线治疗复发/难治性宫颈癌，ORR达到47.6%，DCR达到66.7%，数值远高于既往免疫单药方案和双免疫方案，且安全性优势显著。
凯得宁单抗是康方生物利用自己的核心技术平台“Tetrabody”研发的四价（四结合表位）双特异性抗体，具有更好的亲和力和有效性。既往研究证实PD-1和CTLA-4在肿瘤浸润淋巴细胞中(TILs)共表达,而外周组织淋巴细胞中很少共表达。凯得宁单抗的PD-1/CTLA-4结合臂采用偏性设计，对CTLA-4的亲和力比PD-1小1-2个数量级，因此凯得宁单抗进入体内后可优先结合PD-1+/CTLA-4+的T细胞和PD-1+/CTLA-4-的T细胞，从而减少了与外周淋巴中PD-1+/CTLA-4-细胞的结合。实现了对肿瘤浸润淋巴细胞的高度选择性，使效应T细胞在TME中的富集，减少其在外周的数量，表现出高效低*的临床效果。此优势在本病例中得以验证，患者仅出现1级腹泻、乏力和蛋白尿，耐受性良好。
凯得宁单抗将于近日启动联合化疗一线治疗宫颈癌的全球多中心Ⅲ期临床研究，该研究也是FDA给予凯得宁单抗二线及二线后宫颈癌有条件批准所需的确证性研究，结果值得期待。希望凯得宁单抗能够在国内尽早获批，帮助复发、难治性宫颈癌患者实现长期生存。
END
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